抗高血壓原料藥纈沙坦精制新方法醫藥級過濾洗滌干燥三合一

發布時間：2020-05-14

纈沙坦為新一代血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，具有高度選擇性和特殊的直接作用，能有效拮抗AT1受體，其半衰期約為9小時，降壓療效可維持24小時以上，并有較好的谷峰比值，具備廣泛的治療作用，病人耐受性好。纈沙坦其一般用量為80毫克/天，輕度和中度高血壓患者服用能有效地降低血壓。

由于纈沙坦屬于慢性病用藥，患者需長期用藥，為防止因產品中的雜質在患者體內發生累積所導致的副作用，我國2010版藥典要求纈沙坦原料藥中雜質總含不大于0.30％，并且單個未知雜質含量不得大于0.10％。而纈沙坦原料藥中的雜質含量受其制備過程中所使用原料的質量情況影響較大，尤其是受原料正戊酰氯質量的影響更為顯著。原料正戊酰氯的檢測一般需要對其進行衍生，然后利用色譜來進行，往往造成其中的雜質不能被完全有效檢測出來，從而可能傳遞到最終產品中。一旦纈沙坦雜質含量超過質量標準的規定的限度，就要求對其進行純化。因此，確定經濟、有效的纈沙坦純化方法變得至關重要。

纈沙坦結構具有手性中心，在精制純化過程，纈沙坦在溶劑中加熱溶清條件下，其手型中心容易消旋化，生成D型纈沙坦異構體(EP藥典雜質A)，導致精制品纈沙坦光學純度有所降低。目前關于去除D型纈沙坦異構體，現有專利報道大多采用單純酯溶劑或混合性醇酯溶劑對纈沙坦進行反復精制，使用該類精制方法缺點是，經生產放大后，纈沙坦隨精制提純及烘干過程時間延長，其D型纈沙坦異構體不斷增大，對去除D型纈沙坦異構體不利，且烘干時間長，殘留溶劑較高，不適合高標準纈沙坦的工業化生產。

抗高血壓原料藥纈沙坦精制專用醫藥級過濾洗滌干燥三合一工作原理

抗高血壓原料藥纈沙坦常用提純方法在環合過程中，產品消旋化明顯，且纈沙坦甲酯中間體也沒有分離純化步驟，導致最終產品纈沙坦需要多次重結晶，其化學純度和光學純度才能達到藥典標準，操作復雜，收率低，成本高。常州百得研制的醫藥級過濾洗滌干燥三合一已解決現有工藝技術生產的纈沙坦化學純度低、光學純度低，需要多次重結晶才能達到藥典標準的問題。
纈沙坦環合反應液在醫藥級過濾洗滌干燥三合一中攪拌反應成鹽，再過濾、洗滌、干燥，得到纈沙坦甲酯堿金屬鹽純品；再將纈沙坦甲酯堿金屬鹽純品與無機堿水溶液II混合加熱水解，再酸化、萃取、一次重結晶、干燥，得到纈沙坦。

抗高血壓原料藥纈沙坦精制專用醫藥級過濾洗滌干燥三合一工藝流程

(1) 纈沙坦粗品的攪拌反應
將制備纈沙坦甲酯的環合反應液與無機堿水溶液I混合，攪拌反應；
(2) 纈沙坦粗品的制備：
反應結束，分層將水層降溫到10℃，用鹽酸調節pH=1，過濾洗滌得到纈沙坦粗品。
(3) 纈沙坦的精制溶解
將得到的纈沙坦粗品加到乙酸乙酯中，加熱至完全溶解；
(4) 纈沙坦的一次精制
冷卻至室溫后，繼續冷卻至10℃保存3小時，過濾，濾餅用少量冷乙酸乙酯洗滌；烘干，得到纈沙坦一次結晶產品；
(5) 纈沙坦的二次精制
將纈沙坦一次結晶產品乙酸乙酯中，加熱至溶解，攪拌冷卻至室溫，過濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗滌，晾干，得到纈沙坦二次結晶產品，即精制的纈沙坦。
通過HPLC法對精制的纈沙坦中雜質進行檢測，有關雜質未檢出，纈沙坦雜質K未檢出，手性異構體未檢出。

醫藥級過濾洗滌干燥三合一精制方法與傳統精制法相比，不僅能夠將纈沙坦的異構體含量由0.1～1.0%降低至N.D，所得纈沙坦色譜純度高于99.9%，且所有溶劑殘留在較短時間內即可烘干至檢測限以下，其放大過程穩定，工藝可重復性強，操作簡單，成本低等，非常適合工業化生產。